Tixtla fue fundada en la época del imperio azteca cuando el emperador Moctezuma Ilhuicamina ordena que se construyan puestos de avanzada para defender el sitio. Posteriormente, alrededor de la segunda mitad del siglo XVl, como resultado del fallo dictado por don Martín de Armendáriz, castellano comisionado por el virrey para dar termino a la disputa por el valle entre los habitantes de Atliaca y los de Mochitlán, “Por mandato de su alteza, el virrey de esta Nueva España  y según de Cédula Real decretada con la venia de Dios, y su Majestad, este valle no será ni de los habitantes de Atliaca ni de los de Mochitlán, si node los villorrios de Tejalcingo, Tepolzis, Xaltepletla y Tixtlán; los que usufructuarán sus beneficios fundando un nuevo pueblo cuyo nombre será Tistla, cuya propiedad territorial se extenderá hasta el arroyo de Tetzahuapa, por el norte y el Aguaje de Tepetlaco, por el sur”

Para 1811, Tixtla era un pueblo de cuatro mil habitantes dedicados a la agricultura, a la pesca y a la arriería. Fue escenario de importantes batallas de la causa insurgente, adquiriendo significación desde el punto de vista militar.

Cuando se consuma la independencia, Tixtla queda en la provincia del sur teniendo como cabecera a Chilapa de Álvarez. En 1824 pertenece al estado de México de acuerdo a la Ley Orgánica Provisional de esa entidad. Es ese mismo año, el gobernador del estado de México, Melchor Múzquiz, le otorgó por decreto el rango de ciudad.

En 1836, de acuerdo con la división territorial provisional centralista, era del distrito de Chilapa de Álvarez. Después que se erige el estado de Guerrero se incorpora como municipio, cabecera de distrito y capital del estado el 1851; entonces se proclamó ahí la primera Constitución Política del Estado Libre y soberano de Guerrero.

Debido a una epidemia que sufrió la población tixtleca en 1053, se cambió provisionalmente la capital del estado a la Ciudad de Chilpancingo de Los Bravo; el cambio fue decretado como definitivo por el Congreso Estatal, debido a que Tixtla se había convertido en el centro principal de operaciones del movimiento encabezado por el general Vicente Jiménez que, fue reconocido por el presidente Juárez.

En febrero de 1914, Julián Blanco participa en la toma de Tixtla al lado de los zapatistas; después llega Emiliano Zapata con dos mil refuerzos y establece su cuartel transitorio. En abril, Zapata lanza desde Tixtla un manifiesto al pueblo de México, contra la dictadura huertista. En 1920, en el mes abril, el Congreso local desconoció a Venustiano Carranza como presidente a la República y manifiesta su adhesión al general Obregón, quien es recibido en Tixtla ese mismo mes. 

Mural en el Palacio Municipal de Tixtla de Guerrero.